GLP-1治疗药物的处方挑战：为什么辅料纯度至关重要

GLP-1多肽治疗药物正在改变肥胖症和2型糖尿病的治疗格局。随着下一代产品加速开发，制剂配方科学家面临一项关键但不易被注意的挑战：在生产、储存和使用全过程中，保护敏感多肽分子，避免其发生降解。

肥胖症是当今全球最重要的健康挑战之一。世界卫生组织数据显示，2022年全球肥胖人群已超过10亿，约占全球人口的八分之一^（1）。在这一背景下，基于胰高糖素样肽-1（GLP-1）的药物重塑了体重管理领域，也推动了肥胖症和代谢性疾病多肽疗法的快速发展。

然而，多肽药物的临床成功，早在到达患者前就已经开始。每一种注射用多肽药物背后，都依赖系统的处方开发，以在预期货架期内维持API的稳定性、效价和质量。

对于敏感的多肽分子来说，用于增溶和稳定API的辅料，与活性成分本身同样重要。

司美格鲁肽、利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂，以及替尔泊肽等双重激动剂，已成为制药行业中备受关注的多肽治疗药物。但在临床成功的背后，仍存在一个基础性的处方挑战。

多肽属于敏感分子，其稳定性可能受到氧化、聚集、水解，以及与处方中其他成分反应的影响^（2）。因此，对处方科学家而言，仅按辅料的预期功能进行选择，可能还不够。

越来越多证据表明，辅料中痕量存在的成分，也可能影响处方表现。

隐藏的处方挑战：反应性杂质

低水平的反应性杂质，包括醛类、过氧化物和痕量金属，可能来源于原料、生产过程、储存，或辅料自身降解。即使浓度较低，这些物质也可能与治疗性多肽中易受影响的氨基酸残基发生相互作用。

Croda禾大的GLP-1处方研究正聚焦这一挑战：司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽可能对反应性杂质较为敏感；而Super Refined™超级精制辅料采用专有纯化工艺生产，旨在减少这些杂质，并实现更严格的杂质谱控制^（7）。

痕量金属：可能催化多肽氧化

痕量金属可能促进治疗性多肽的氧化降解。铁、铜等具有氧化还原活性的过渡金属，可催化活性氧（ROS）生成，进而氧化组氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸等易受影响的氨基酸残基^（2）。

这种敏感性也已在治疗性多肽中得到实验验证。在人甲状旁腺激素hPTH(1–34)研究中，金属催化氧化导致蛋氨酸和组氨酸残基发生位点特异性氧化，说明在氧化条件下，金属暴露可促进多肽降解^（3）。

对处方科学家而言，这提示我们不能只关注辅料的标称功能。在开发对氧化敏感的多肽处方时，控制痕量金属含量，有助于减少一个潜在的降解来源。

醛类与多肽-辅料相互作用

醛类是另一类重要的反应性杂质。

2024年，Ahmedabad印度国家药物教育与研究所（NIPER）的研究人员在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表研究，专门考察了利拉鲁肽与辅料及辅料来源杂质之间的相互作用^（4）。

研究人员确认，利拉鲁肽的N端组氨酸是一个反应位点，并表征了处方开发过程中形成的相互作用产物。研究特别发现，作为辅料杂质存在的甲醛可能参与降解过程^（4）。

该研究结论对处方开发具有很强相关性：“辅料中杂质存在情况所反映的辅料质量，应被视为关键物料属性”^（4）。

这一原则与常用药用辅料直接相关。

例如，苯甲醇可能含有或生成少量苯甲醛。苯甲醛是一种反应性醛类，可促进多肽降解^（6）。因此，控制苯甲醇的杂质谱，可为保护敏感多肽处方提供另一项潜在手段。

过氧化物：另一类隐藏的氧化应激来源

在药物开发过程中，由过氧化物介导的氧化也已被充分认识。

2024年，礼来公司一项关于多肽药物制剂中过氧化物定量的研究指出，在早期开发阶段，处方辅料可能是过氧化物的重要来源，这些过氧化物可能已存在于辅料中，也可能随时间由降解产生^（5）。

这是一个重要概念。

处方科学家可能会仔细优化pH、缓冲体系、防腐剂水平和多肽浓度，却忽视由常见辅料引入的低水平反应性物质。

对于氧化敏感的API而言，控制这些痕量杂质，有助于在其发展为货架期问题之前，减少一个额外的不稳定因素。

符合药典与处方中的表现并不是同一个问题

药典规范为药用辅料质量提供了重要标准。但符合药典专论，并不一定意味着所有可能影响敏感多肽的杂质，都已被控制到可达到的最低水平。随着现代多肽治疗药物结构日益复杂，这一区别变得越来越重要。

因此，对于GLP-1类药物开发者而言，有几个问题值得在处方开发早期考虑：

1. 哪些降解途径与该多肽最相关？氧化、聚集和直接化学反应，都会以不同方式影响多肽稳定性。
2. 辅料是否可能引入反应性杂质？除辅料的主要功能外，也应考虑醛类、过氧化物和痕量金属。
3. 辅料批间差异是否会带来处方差异？更严格、更一致的杂质谱，可能有助于在开发和放大阶段减少一个变量。
4. 该辅料是否已在相关多肽中进行过实际评估？头对头稳定性研究可揭示性能差异，而这些差异未必能从产品质量标准中看出。

最后一个问题尤其重要。

证辅料纯度的实际影响

Croda禾大已在三种具有商业相关性的肠促胰素类多肽治疗药物（司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽）处方中，评估了Super Refined™超级精制辅料^（7）。结果显示，辅料选择及其纯度，可转化为多肽稳定性的可测量差异。

面向下一代GLP-1治疗药物的处方开发

GLP-1类药物的快速兴起，改变了肥胖症和代谢性疾病的治疗可能性。随着竞争加剧，治疗类别持续演进，行业关注点正转向下一阶段挑战：开发差异化产品，拓展口服剂型，支持更长货架期，保持产品质量一致性，并设计稳健处方，使产品能够从开发阶段顺利走向商业化生产。

辅料选择为处方科学家应对这些挑战提供了另一项工具。因此，对于敏感的多肽治疗药物，选择辅料时不应只问：“这个成分发挥什么功能？”还应进一步思考：其中还含有什么？这些痕量杂质是否会影响我的多肽？

通过降低醛类、过氧化物和痕量金属等反应性杂质，高纯度辅料有助于减少潜在降解因素，并为多肽处方开发提供更高信心。Croda禾大医药的Super Refined™超级精制辅料，结合高纯度药用辅料、分析表征、稳定性数据和专业处方支持，帮助开发者应对下一代多肽治疗药物日益复杂的处方需求。

随着GLP-1类药物持续重塑肥胖症治疗，看似细微的处方选择，可能在实现长期稳定性和产品表现方面发挥越来越重要的作用。

如果您正在开发GLP-1多肽药物，希望进一步了解 Croda禾大Super Refined™超级精制辅料的稳定性数据，欢迎联系我们的专家团队。

References:

1. World Health Organization. Obesity and overweight. WHO; 2025.

2. Nugrahadi PP, Hinrichs WLJ, Frijlink HW, Schöneich C, Avanti C. Designing Formulation Strategies for Enhanced Stability of Therapeutic Peptides in Aqueous Solutions: A Review. Pharmaceutics. 2023;15(3):935. doi:10.3390/pharmaceutics15030935.

3. Mozziconacci O, Ji JA, Wang YJ, Schöneich C. Metal-Catalyzed Oxidation of Protein Methionine Residues in Human Parathyroid Hormone (1-34): Formation of Homocysteine and a Novel Methionine-Dependent Hydrolysis Reaction. Molecular Pharmaceutics. 2013;10:739–755.

4. Sheikh AR, Vitore JG, Bhalekar VS, et al. Reactivity of N terminal histidine of peptides towards excipients/impurity of excipients: A case study of liraglutide excipient compatibility study. J Pharm Sci. 2024;113(11):3246–3254. doi:10.1016/j.xphs.2024.08.007.

5. Dutta K, Zheng T, Hetrick EM. Comparative understanding of peroxide quantitation assays: a case study with peptide drug product degradation. Anal Methods. 2024;16:4755–4764. doi:10.1039/D4AY00652F.

6. Abend AM, Chung L, Bibart RT, Brooks M, McCollum DG. Concerning the stability of benzyl alcohol: formation of benzaldehyde dibenzyl acetal under aerobic conditions. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(5):957–962. doi:10.1016/j.jpba.2003.11.007.

7. Croda Pharma. Super Refined™ excipients for GLP-1 peptide therapeutics. 2026.