【解决方案】高纯度药用辅料，改善吸入制剂API的溶解难、不稳定及颗粒分散不均匀等问题

吸入制剂介绍及市场

目前，慢性呼吸系统疾病已成为全球发病和死亡率较高的疾病之一，其中最常见的是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国 20 岁及以上人群哮喘患病率为 4.2%，总数达 4570万；40 岁以上人群中慢阻肺发病率达 13.7 %，总数预估约 1 亿 人。

吸入制剂是呼吸道疾病防控治疗的首选疗法。根据弗若斯特沙利文预测2024年我国吸入制剂市场已近200亿元，目前国内市场呈现以下几个现象与趋势：

• 不同于国际上以粉雾剂为主的销售市场，目前中国吸入制剂市场以液体制剂为主，占比超50%。
• 不同类型的吸入制剂研究与技术指导原则相继发布，集采发力，国产吸入制剂集中上市、加速替代。
• 二联、三联药物前景优势明显，国内布局加速复方与器械难度更高的气雾、粉雾剂等高壁垒产品。
• 头部企业竞逐创新生物药与新靶点药物开发。

吸入制剂的优势及挑战

吸入制剂的优势

肺部给药能将药物精准送到肺部的病变部位，降低药剂量、减少不良反应起效更加快速。这不仅是一种无创给药方式，同时肺部巨大的表面积有助于提高全身对药物的吸收效果。

吸入制剂的挑战

与此同时，吸入给药方式是一个复杂的过程，它高度依赖于呼吸系统生理学、递送装置、制剂特性以及药用辅料的运用。将药物递送至肺部存在相当大的障碍，而只有克服这些障碍才能达到高效的治疗效果：

• 机械屏障，主要包括药物颗粒在口腔、鼻腔及大气道内发生的撞击现象
• 黏膜纤毛清除
• 肺部存在化学屏障与免疫屏障
• 与疾病状态相关的因素
• 化学层面与制剂配方层面的挑战，如活性成分的化学不稳定性、生物制剂喷雾后聚集现象、粒径的控制和沉积以及批间次的重复性等。

吸入制剂类型及配方设计

吸入制剂根据给药装置和雾化机制的不同，可以划分为雾化吸入剂（NEB）、干粉吸入剂（DPI）、压力定量气雾剂（pMDI/MDI）、 软雾剂（SMI）和鼻喷雾剂。

吸入制剂及其给药装置

针对不同的给药装置，吸入制剂的其配方设计各有不同。

雾化吸入剂(NEB)及软雾剂(SMI)

配方需要根据生理pH值和渗透压进行调整，避免诱发咳嗽和支气管收缩。对于pH调节，pH 值<4.5 和 >8.7被证明会诱发幼犬呼吸暂停，通常使用盐酸、氢氧化钠、柠檬酸和磷酸盐。对于渗透压，氯化钠使用最广泛。少量的表面活性剂（如聚山梨酯）已被用于提高药物的溶解度以及悬浮液中颗粒的溶解和分散。乙醇等助溶剂只能有限量使用，以尽量减少对肺部的潜在刺激。而软雾剂（SMI）目前依赖高水溶性活性成分与装置合理设计。

气雾剂(MDI)

制剂中的辅料类似于NEB，此外，还需要考虑抛射剂系统的兼容性。出于对臭氧层的保护，目前MDI中的抛射剂成分已完成从氯氟烃推进剂 （CFC）到氢氟烷烃推进剂（如HFA-134a和HFA-227ea）的替代，随后为了减少温室气体排放，新型抛射剂如HFA-152a和HFO-1234ze的替代也是现下新趋势，但替代的同时部分API的溶解性与分散度改变，需要改进辅料配方进行稳定。

干粉吸入剂(DPI)

配方性能在很大程度上取决于颗粒的物理性质（如粒度、形态、表面能、流动特性等），因此颗粒工程至关重要，主要工艺有研磨、喷雾干燥、超临界流体干燥法等，并加入糖类辅料(常用乳糖、海藻糖或甘露醇)，同时搭配氨基酸改善制剂的流动性、雾化效果和颗粒分散性。在喷雾干燥过程中，可将磷脂酰胆碱作为成壳剂添加到粉末制剂中，以防止颗粒塌陷。

鼻喷制剂(Nasal Spray)

鼻喷制剂，其pH值应在 4.5~6.5 的范围内，此外还需要添加吸收促进剂、抑菌剂、保湿剂、粘度调节剂和助悬剂等。聚山梨酯、十二烷基麦芽糖苷（DDM）、十二烷基磷脂酰胆碱（DPC）等表面活性剂往往被用作助溶剂和吸收促进剂增强药物疗效。

辅料通常用于改善活性药物成分(API)的化学和物理稳定性与药物递送特性，采用杂质更低的高纯度辅料，可以提升API的稳定性、降低细胞刺激性，确保最终制剂给药剂量的重复性，从而最大限度提高药物研发的成功率。

经典吸入制剂案例

吸入制剂产品众多，以下是我们整理的几款经典的上市产品配方信息。

Croda禾大高纯度辅料优势

Croda禾大提供高纯度辅料，超级精制(Super Refined)和高纯度(HP)系列的辅料具有更低过氧化物与甲醛等杂质水平，可优化多种活性成分的递送效果：

提升MDI、雾化及软雾制剂的活性成分溶解度

稳定吸入制剂的化学与物理性质

改善干粉吸入制剂的颗粒形成与递送效率

Croda 禾大吸入制剂辅料解决方案

Croda禾大专注药用辅料研发，拥有十年的辅料生产与纯化经验，提高药物活性成分在制剂中的稳定性，最终实现改善药物疗效、延长保质期和成功投放市场。

我们为吸入制剂药物的开发，提供优质高纯度药用辅料，可优化多种活性成分的递送效果

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参考资料

[1].弗若斯特沙利文