转移性前列腺癌疫苗前景喜人

新发表在《免疫学前沿》上的一项研究1报告称，用于激素敏感型前列腺癌患者的疫苗前景喜人。包括禾大全球研发主管Dennis Christensen在内的研究人员证实，含有新型佐剂CAF®09b和Bcl-XL肽的疫苗制剂能够引发CD4 +和CD8 + T细胞有效应答。研究小组进而认为，这些发现可以对未来治疗前列腺癌产生积极影响。 前列腺癌（PC）是全世界男性中第二常见的恶性肿瘤,也是导致男性癌症死亡的第五大原因。目前用于治疗转移性疾病的药物有限，如果雄激素剥夺治疗失败，预后效果则较差。因此，目前急需新的治疗方法。

癌症免疫治疗

癌症免疫治疗领域正在研究治疗各种癌症的疗效，并已取得巨大进展。治疗性疫苗可通过免疫放大肿瘤特异性T细胞应答，因此尤其令人关注。研究发现，肿瘤特异性和肿瘤相关抗原（TAA）在PC中出现高表达。此外，对PC患者来说，通常会在其外周血中产生针对前列腺特异性抗原的T细胞，这表明治疗性疫苗有助于PC特异性T细胞免疫。

肽类癌症疫苗需要CD8+和CD4+抗原表位来激活细胞毒性T细胞（CTL），从而实现有效的抗肿瘤免疫。此外需要激活T辅助细胞来保持CTL效应细胞功能。

Bcl-XL在前列腺癌中过量表达

研究人员对Bcl-XL进行了研究。Bcl-XL是一种在PC中过度表达的抗凋亡蛋白，其表达增加会带来化疗的反应性降低和预后较差问题。 临床前研究表明，癌症患者可以对来自Bcl-XL蛋白的抗原表位产生自然发生的T细胞应答，这些T细胞甚至会直接杀死过度表达Bcl-XL的癌细胞。研究表明，抑制Bcl-XL会促进细胞凋亡，癌细胞会因此对化疗和放疗更加敏感。相反，Bcl-XL表达水平的提高会导致多种药物抗性。

Bcl-XL肽-CAF09b疫苗接种

我们将Bcl-XL_42肽用于该疫苗制剂中。Bcl-XL_42肽包含42个氨基酸。由于长链肽不能直接与主要组织相容性复合体I（MHC-I）结合，必须由抗原呈递细胞（APC）处理，因此这种长链肽可以诱发更加多样、强大的免疫应答，进而有助于刺激CD4+和CD8+T细胞。

研究人员将Bcl-XL_42肽注入CAF09b(一种新型脂质体疫苗佐剂)。CAF09b由脂质表面活性剂（DDA和MMG）和TLR3激动剂聚（I：C）组成。

临床前模型试验证明，CAF09b具有将免疫应答转向I型/CD8+T细胞应答的卓越能力。CAF09b可增加APC对多肽的吸收，激活多肽，以刺激交叉呈递和促炎症信号，从而激活疫苗特异性CD4+和CD8+T细胞。

该项目的研究过程

在本项目研究中，科学家们对20名激素敏感的PC患者进行了研究，计划让患者接受激素治疗。研究小组将患者分成两组： A组通过肌肉注射（IM）接受三种疫苗，然后接受腹腔注射（IP）。B组以相反的顺序接受疫苗。然后使用酶联免疫分析法和流式细胞仪对疫苗诱导的免疫应答进行分析。 

总体而言，疫苗安全、可接受。副作用是疲劳症状和注射部位出现轻微疼痛。疲劳也可能是由于同时进行比卡鲁胺治疗(通常用于治疗转移性前列腺癌)所致。

ELISPOT分析显示，两组均明显表现出Bcl-XL_42特异性T细胞应答。然而，与IM注射后相比，患者在IP注射后表现出更早且更强的免疫应答，事实证明，这种给药途径可改善抗原表达，从而激发CD8+T细胞应答。此外，研究人员还展示了T细胞激活标志物CD107a和CD137的增加情况。

结束语

总之，这些发现表明，对激素敏感PC患者而言，Bcl-XL肽-CAF09b疫苗接种安全可行。该疫苗能够激发CD4+和CD8+T细胞应答，其中IP给药显示出更大的效力。

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1. Mørk et al., “First in Man Study.” https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1122977/full