用于小分子前药的脂类

脂质以多种方式用于治疗性药物。最近，脂质纳米颗粒已被用于递送能够对抗SARS-CoVID-2病毒的mRNA。脂质纳米颗粒也被成功用作CRISPR/Cas-9基因编辑技术的递送载体。脂质组学使用脂质标准来识别和量化生物脂质含量，希望将数据转化为疾病的临床生物标志物。有些脂质甚至已被用作治疗特定疾病的小分子药物，并且用来改善其他小分子药物的不良特性。

脂质体如何改善小分子药物？

为了顺利进入临床试验，在药物分子开发阶段，需要克服几方面的障碍-即来自经济、生物和化学等方面的障碍。生物障碍包括上皮细胞渗透、细胞内释放和消除毒副作用，这些都会限制药物进入靶向作用部位，降低药效。

为此，人们已经采用了一些有助于药物到达靶向目标的办法。如前所述，脂质纳米颗粒通常用来递送治疗药物，其作用是保护负载物不受生物障碍的影响，并将其送至细胞内部。另一种办法是将活性药物与无毒、无活性的前体部分接合，形成前药。无毒、无活性的前体部分到达目标后，会从活性药物中裂解出来，然后被迅速排出体外。

与小分子活性药物接合的非活性、无毒分子通常选自知名的生物相容性化合物-脂类、多肽类两性聚合物。脂质在自然界的分布很广,种类繁多、已上市的、无毒、具有生物相容性且可生物降解，因此成为小分子脂质前药（SLPs）的有力候选成分。除这些特性外，许多SLP可以自我组装成稳定的纳米结构。

哪些脂质可用作脂质前药中的前体部分？

目前，人们至少对四种可用作SLP前体的的脂质进行研究，它们是：脂肪酸类、甘油酯类、类固醇和磷脂类（Huang等人，2022）。

脂肪酸类（FAs）

FA的游离羧酸有助于脂质与其他分子的游离羟基或胺类官能团结合。这些脂肪酸与生物脂质膜中的脂质相似，在某些情况下甚至相同。因此，这些FA可以与脂质膜相互作用，从而提高药物穿透细胞膜并进入细胞的能力。长碳氢链是FA的另一个关键特征。碳氢链有利于SLP自组装过程，并有助于纳米颗粒的形成。

甘油酯类

甘油三酯含量高，对人体有害，因此不受推崇。然而，高含量的甘油三酯虽对健康不利，却可以用来输送小分子药物和治疗疾病。甘油酯的主链是甘油，是一条三碳链，每个碳上有一个游离的羟基。当FA与甘油分子的每个游离羟基接合时，便形成了甘油三酯。甘油三酯是优异的能量储存分子，这也正是它成为极佳SLP产品的原因。许多小分子代谢途径短，而甘油三酯分子则不同，其代谢途径相当漫长。甘油三酯最终可被完全代谢成单甘酯，然后再酰化并作为淋巴脂蛋白重新循环。由于甘油三酯与淋巴输送途径有关，类甘油三酯前药具有很大的发展优势。

甾体类

将类固醇酸用作药物药代动力学的增强剂是开发脂质前药的最可行方案。类固醇酸具有一系列特性，并因此成为SLP的理想候选成分。类固醇酸是具有洗涤剂性质的两性分子，对药物溶解和细胞膜渗透具有优异效果。一种水溶性和膜渗透性都很低的小分子药物可能是胆汁酸SLP的完美候选成分。类固醇酸通常存在于肝脏和小肠，能够承受胃肠系统的环境，并通过类固醇酸转运器介导接合分子的运输和吸收（Pavlovic，等人，2018）。

磷脂类

磷脂除了具有一些理想的特性外，还能够与细胞膜的外表面相互作用，因此磷脂通常用于脂质纳米颗粒和脂质体。磷脂酰胆碱（PC）是细胞膜的主要成分，是磷脂-药物偶联物（PCD）的最佳候选成分。药物可以通过磷酸盐基团或甘油骨架与磷脂连接。与其他脂质体相比，在脂质体中使用PCD，药物的负载效率、靶向能力和稳定性均有所提高。

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