新一代脂质递送工具：古菌四醚脂质，更稳定的 LNP 递送方案
随着脂质递送系统的不断发展，研究人员正在寻找能够应对该领域若干长期存在挑战的新型材料，包括制剂稳定性、在复杂环境中对递送载荷的保护能力，以及对多样化给药途径的支持。通过 Avanti Research 与 NovoArc 的合作，如今制剂科学家可获得一类全新的古菌四醚脂质，旨在改善现有体系在储存、运输及新兴递送途径中所面临的稳定性限制。
什么是四醚脂质？其独特性体现在哪里？
传统脂质体和 LNP（脂质纳米颗粒）通常依赖含酯键的磷脂形成经典的双分子层结构。尽管该类体系已被广泛验证有效，但在氧化、热应力以及高或低 pH 条件下，仍可能发生降解。
古菌四醚脂质来源于嗜极端环境的古菌，这类微生物在地球上一些最严苛的环境中进化并存活。
这类来源于嗜极端环境生物的脂质含有醚键，可跨越膜厚度形成类似单分子层的结构。正是这种结构差异，使古菌膜体系在耐热性、抗氧化性及 pH 稳定性方面表现出更优特性。
与依赖传统双分子层行为的脂质不同，制剂人员可探索此类具有不同膜结构特性的脂质，以期在储存、加工及通过复杂生物环境时提升体系的稳健性。
这对 LNP 开发意味着什么？
脂质纳米颗粒的设计通常需要在稳定性、递送效率与可制造性之间取得平衡。传统磷脂体系在温度波动、氧化应激或复杂生物环境下，可能面临一定挑战。古菌四醚脂质为 LNP 提供了一种不同的结构基础，有望在保持与现代 LNP 架构兼容的同时，提高制剂的耐受性。
对于从事核酸治疗、疫苗及新一代递送系统研发的科研人员而言，这为探索更具稳定性的脂质组成提供了新的可能，而不必以牺牲性能为代价。
古菌四醚脂质，产品概览
| 产品名称 | 产品编号 | 类型/作用 | 核心优势 |
| GDGT (甘油二烷基甘油四醚) |
A80588 | 用于脂质体和 LNP 的天然四醚辅助脂质 / 隐形脂质 |
|
|
OHPIPD-GDGT 即将上市 |
A89965 | 用于 LNP 样式核酸递送的可离子化四醚脂质 | 在保持 GDGT 骨架稳定性的同时，引入可离子化头基，用于与 mRNA、saRNA 及 CRISPR 等载荷形成复合物 |
古菌四醚脂质，核心优势
稳定性优势
与常规脂质相比，四醚脂质在温度、氧化及 pH 条件下表现出更高的稳定水平。
冷链依赖降低
冻干的古菌脂质制剂在室温条件下储存六个月后仍可保持超过 95% 的完整性，从而有助于降低对冷链物流的依赖。
口服生物利用度提升
这些制剂可提升口服生物利用度，在相关研究中显示，口服万古霉素的生物利用度提高约 9 倍，口服 mRNA 的生物利用度提高约 11 倍。
无 PEG 隐形特性
在评估的静脉模型中，GDGT 所呈现的无 PEG 隐形特性与 PEG 化脂质体表现相近
细胞摄取改善
古菌脂质制剂在结肠细胞系模型中显示，细胞摄取率提高约 37%，同时内吞作用水平提高约 6 倍。
古菌四醚脂质，应用领域
- 仅限静脉注射（IV）药物的口服给药：在案例研究中，GDGT 有助于保护递送载荷通过胃环境，并支持其到达小肠部位。
- 口服 mRNA 治疗：GDGT 骨架的稳定性为 mRNA 和 saRNA 的口服给药途径探索提供了支持
- 静脉给药的无 PEG 隐形方案：含 GDGT 的静脉脂质体在隐形性能上与 PEG 化体系相当，为应对 PEG 相关问题提供了另一种思路
四醚脂质在 LNP 制剂中扮演什么角色？
古菌四醚脂质是一类具有良好平台适配性的多功能工具，可直接整合至现有的 LNP 及脂质体开发流程中。根据具体的递送目标不同，它们可在制剂中承担两种不同的结构性角色：
- 辅助脂质 / 隐形脂质： 天然 GDGT 可作为辅助脂质或隐形脂质使用。在脂质体体系中，可用于替代或补充胆固醇或 PEG 化脂质，在提升体系稳定性的同时，模拟 PEG 的隐形行为，并有助于降低与 PEG 相关的免疫原性顾虑。
- 主要可电离脂质： 改性后的 OHPIPD‑GDGT 可作为可电离的四醚脂质使用，其作用方式与传统可离子化脂质类似，可通过 pH 依赖性的离子化过程，实现对核酸载荷的包裹与释放。
- 多种载荷类型适用性： 上述两款产品均适用于多种递送载荷，包括小分子、蛋白质以及核酸类物质，如 mRNA、saRNA 和 CRISPR。
数据实证
储存稳定性表现
冻干的古菌脂质制剂在室温条件下储存 6 个月后，仍可保持超过 95% 的完整性，有助于减少对复杂且成本较高的超低温冷链物流的依赖。
优异的胃肠道稳定性
在模拟胃液和肠液环境中，古菌脂质制剂可保留更多的递送载荷，相较于传统脂质体表现出更好的稳定性。该特性为原本主要依赖注射给药的治疗药物探索口服递送途径提供了支持。
mRNA 生物利用度与持续表达
在标准 LNP 制剂中加入 GDGT，可使核酸载荷的生物利用度提高约 5 倍，并支持蛋白的持续表达。除稳定性提升外，该类制剂在 Wistar 大鼠模型中还显示出对药效表现的积极影响。
细胞摄取能力提升
在经过模拟胃肠道环境处理后，与标准磷脂制剂相比，古菌脂质制剂的细胞摄取率提高约 37%。
Avanti Research 与 NovoArc 的合作，将古菌脂质创新直接引入制剂科学领域。通过将 NovoArc 的四醚脂质平台与 Avanti Research 在脂质生产与分销方面的经验相结合，研究人员得以获得用于拓展脂质递送工具体系的新型材料。Avanti Research 负责确保这些材料在生产、表征及供应过程中符合制剂科学家在递送平台研发中所期望的质量标准。
该合作体现了双方的共同目标：支持科研人员探索新型脂质结构，以期改善稳定性、递送性能及制剂设计灵活性。
