解析阿尔茨海默症：ABCA7在神经元健康与心磷脂代谢中的关键作用

关于阿尔茨海默症

你知道吗？据WTO数据，2021年，全球有5700万人患有痴呆症，而中国约占1700万例，约占比29.8%。阿尔茨海默症是最常见的痴呆症，占比高达60%-70%。其中女性患病率明显高于男性。而人口老龄化加剧也将导致阿尔茨海默症的病例增加。

阿尔茨海默症（AD），是由遗传、生活方式和环境因素相互作用引起的高度复杂的疾病。当前主流认为主要病理机制在于β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常。

目前批准的多款针对阿尔茨海默病的创新药物如Lecanemab仑卡奈单抗，Donanemab多奈单抗等，主要针对疾病早期阶段，通过靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）病理机制延缓病情进。

当前阿尔茨海默病治疗管线丰富且持续扩展，展现出多样性与创新性。但上市的药物乏善可陈，研发进展经受重重挑战，但科学探索从未停歇。

ABCA7缺陷与阿尔茨海默症

在题为《ABCA7缺陷通过改变线粒体脂质代谢导致神经元失调》的研究文章中，作者阐述了ABCA7的存在或缺失如何通过影响线粒体脂质代谢来改变神经元功能。

ABCA7是一种ATP结合盒（ABC）转运蛋白，这类分子控制物质进出细胞的运输。它是阿尔茨海默病（AD）的已知风险基因。然而，关于ABCA7在神经元生理学中的具体作用所知甚少，且在理解个体对阿尔茨海默病易感性差异方面进展甚微。

也少有研究探索这种易感性差异能否帮助科学家更深入了解该疾病的进行性本质。阿尔茨海默病患者的胆固醇运出神经元过程受损，并经历神经元网络异常和崩溃。这些特征与神经内分泌肿瘤存在共通之处——在后者中，ABCA7显示出对药物治疗的应答。对神经内分泌肿瘤的非药物干预提供了更多治疗选择并延缓了疾病进展。

基于这些临床观察，Jaishankar及其同事提出假说：ABCA7可能特异性调控神经元健康与功能障碍，并可能在阿尔茨海默病病理机制中发挥作用。

研究主要发现

ABCA7在大脑中（尤其在神经元内）高表达，对促进神经元稳态起关键作用。当ABCA7水平下降时，大量神经元通过重组试图恢复正常功能，这表现为线粒体和脂质流失调。研究表明ABCA7缺陷会破坏正常线粒体功能，导致线粒体呼吸受损、ATP合成减少及氧化损伤增加。

此外，ABCA7缺陷会破坏参与维持线粒体膜完整性和功能的线粒体脂质组成。磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和心磷脂（cardiolipins）等多种脂质受到影响，可能干扰线粒体蛋白功能及其稳定性。心磷脂组成的改变还会导致线粒体功能障碍引发的细胞死亡。

研究还表明，ABCA7通过调控酰基辅酶A合成酶和磷脂酶A2等控制脂质合成与重塑的酶活性来主导脂质稳态，这些酶对线粒体脂质稳态至关重要。

脂质代谢失调导致ABCA7敲除神经元出现突触功能障碍和细胞死亡，且ABCA7缺陷是与AD相似的更广泛神经退行性病变的结果。为探究ABCA7缺陷如何通过神经元脂质和线粒体失调导致功能障碍及细胞死亡，研究者采用多种实验方法：包括可敲除ABCA7基因的小鼠遗传模型、线粒体呼吸生化分析、脂质组学分析及ABCA7敲除小鼠的原代神经元培养。

这些结果为ABCA7缺陷导致AD发病机制提供了重要新线索。线粒体脂质代谢（尤其涉及心磷脂）的改变及其引发的神经元功能障碍，为其在AD中的作用提供了机制解释。靶向神经元脂质代谢途径可为AD及其他涉及线粒体功能障碍的神经退行性疾病提供新治疗策略。增强ABCA7功能或其代偿作用可能缓解线粒体和神经元功能障碍。

结论

该研究为ABCA7的神经保护作用提供了新颖且明确的支持，即通过维持线粒体脂质代谢，保持神经元的活力、完整性和功能。ABCA7功能障碍可能导致线粒体生理、脂质构成和神经元健康的严重紊乱，从而加速AD的神经病理进程。这为AD带来了新的分子线索，并增加了神经元脂质代谢途径作为新型治疗方法的可能性。

展望

随着科研学者的不断深入研究，希望在不远的将来，能揭开更多阿尔茨海默症的面纱，推出创新的前言疗法。Croda禾大秉持“智能科学，改变生活 ”，始终关注前沿药物的研发，每年我们与全球的科研工作者深度合作，推出高品质的科研级高纯度脂质产品，为科学研发助力。

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Kawatani, K., Holm, M.-L., Starling, S. C., Martens, Y. A., Zhao, J., Lu, W., Ren, Y., Li, Z., Jiang, P., Jiang, Y., Baker, S. K., Wang, N., Roy, B., Parsons, T. M., Perkerson, R. B., Bao, H., Han, X., Bu, G., & Kanekiyo, T. (2023). ABCA7 deficiency causes neuronal dysregulation by altering mitochondrial lipid metabolism. Molecular Psychiatry, 29(3), 809–819.

Zhi N, Ren R, Qi J, Liu X, Yun Z, Lin S, et al. The China Alzheimer Report 2025. General Psychiatry. 2025;38:e102020

Dementia key facts, WHO