药品中的亚硝胺挑战

自2018年首次在缬沙坦中检测到N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，药品中亚硝胺杂质的风险已成为制药商和监管机构共同关注的重大问题。(Nudelman et al., 2023).

辅料中亚硝胺风险的变化‌：

• 早期的关注点在于辅料中可能存在的亚硝胺杂质。
• 现在的关注点已转变为辅料中以低浓度存在的亚硝化剂（如亚硝酸盐），在成品中可能发挥亚硝化作用。

早在2011年，就已发现含有氨基的药物化合物有可能与辅料中的亚硝酸盐杂质相互作用，形成N-亚硝基化合物。 (Wu et al., 2011).

同时，美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构已确认，“在某些情况下，辅料中以ppm级别存在的亚硝酸盐杂质，是亚硝胺药物相关杂质（NDSRI）形成的根本原因。亚硝酸盐已在多种常用辅料（以及水）中被检出，并可能导致某些药品中形成NDSRI”（https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities, accessed 31/07/2023). 

‌活性药物成分（API）中亚硝胺的风险‌：

近期的一项研究指出，其所分析的API中约40.4%，以及 API 杂质中约 29.6%，是潜在的亚硝胺前体。已鉴定的大多数结构可能形成复杂的API相关亚硝胺，即所谓的亚硝胺药物相关杂质（NDSRI），因此，如果用于配制的辅料中含有亚硝酸盐，则存在形成NDSRI的风险。由于不可能从市场上撤下这40%的小分子API，因此无法消除此类危害（Schlingemann et al., 2023）。

更近期一篇文章也得出了相同的结论，即药品无法做到“无亚硝胺”，但同时需要保护患者免受真正的癌症风险，并确保重要药品的供应，因此，制造商和卫生当局需要尽一切努力实施亚硝胺控制策略，以提供安全有效的药品（Nudelman et al., 2023）。

除了亚硝酸盐外，已知在特定条件下（如pH>6和存在催化剂如甲醛时），也可能形成N-亚硝胺。（Cioc et al., 2023; Consumer Safety Scientific Committee, 2011）。甲醛是许多辅料中的常见杂质，特别是聚乙二醇和聚山梨酯等烷氧基化物，因为它可以作为氧乙烯链的降解物形成。

此外，辅料中的过氧化物也可能参与亚硝化剂/易感胺/酸性降解产物的生成，从而催化胺的亚硝化。过氧化物还可能通过产生具有催化活性的醛，在非典型pH值下促进N-亚硝化作用（Cioc et al., 2023）。

迄今为止，关于辅料中亚硝酸盐含量的信息主要集中在口服固体剂型制剂中使用的辅料上，如微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、一水乳糖或玉米淀粉（Boetzel et al., 2023），但尚无关于广泛使用的脂质衍生辅料（如聚山梨酯）的数据。

Croda禾大已使用内部开发的离子色谱-质谱法分析方法，测试了我们一系列高纯度超级精制聚山梨酯系列产品的亚硝酸盐含量，结果证实，亚硝酸盐含量低于0.05 ppm。

ND=未检测出

此外，我们的‌超精制聚乙二醇（Super Refined PEG）‌和‌不同等级的聚山梨酯（Polysorbate）系列产品，具有‌低醛类‌和‌过氧化物含量‌的特点。因此，它们是‌减少药物配方中NDSRIs（亚硝胺药物相关杂质）形成风险‌的‌理想选择‌。

References:

Boetzel, R., Schlingemann, J., Hickert, S., Korn, C., Kocks, G., Luck, B., Blom, G., Harrison, M., François, M., Allain, L., Wu, Y., & Bousraf, Y. (2023). A Nitrite Excipient Database: A Useful Tool to Support N-Nitrosamine Risk Assessments for Drug Products. Journal of Pharmaceutical Sciences, 112(6). https://doi.org/10.1016/j.xphs.2022.04.016

Cioc, R. C., Joyce, C., Mayr, M., & Bream, R. N. (2023). Formation of N-Nitrosamine Drug Substance Related Impurities in Medicines: A Regulatory Perspective on Risk Factors and Mitigation Strategies. Organic Process Research & Development. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00153

Consumer Safety Scientific Committee. (2011). Opinion on Nitrosamines and Secondary Amines in Cosmetic Products. European Commission, March.

Nudelman, R., Kocks, G., Mouton, B., Ponting, D. J., Schlingemann, J., Simon, S., Smith, G. F., Teasdale, A., & Werner, A.-L. (2023). The Nitrosamine “Saga”: Lessons Learned from Five Years of Scrutiny. Organic Process Research & Development. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00100

Schlingemann, J., Burns, M. J., Ponting, D. J., Martins Avila, C., Romero, N. E., Jaywant, M. A., Smith, G. F., Ashworth, I. W., Simon, S., Saal, C., & Wilk, A. (2023). The Landscape of Potential Small and Drug Substance Related Nitrosamines in Pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical Sciences, 112(5). https://doi.org/10.1016/j.xphs.2022.11.013

Wu, Y., Levons, J., Narang, A. S., Raghavan, K., & Rao, V. M. (2011). Reactive impurities in excipients: Profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. In AAPS PharmSciTech (Vol. 12, Issue 4). https://doi.org/10.1208/s12249-011-9677-z