mRNA递送系统的未来： 脂质体纳米颗粒工程技术的发展，增强可吸入药物在细胞内的递送性能

在最近的疫苗研发中，信使核糖核酸（mRNA）发挥了至关重要的作用，这也是当前许多医学研究的前沿技术。传统上，通过脂质体纳米颗粒（LNPs）向全身递送 mRNA 会导致 LNP 在肝脏积聚，从而难以递送至其他器官。我们采用新的给药途径，可通过 LNP 靶向输送 mRNA 到其他器官，这一技术为新的治疗应用打开了大门，例如通过可吸入药物，将mRNA输送到肺上皮细胞来治疗肺部疾病。我们将在这篇博文中探讨 LNP 介导的吸入递送 mRNA 的最新进展，并对它们如何影响未来治疗肺部疾病展开讨论。

可吸入的mRNA递送系统面临的挑战

最近，ACS Nano 上发表的一篇论文指出，LNP 可吸入mRNA递送系统面临三个主要挑战: 1 雾化剂产生的巨大力量可能导致纳米颗粒和 mRNA丧失完整性。2 受气道粘液的影响，LNP可能无法到达肺上皮。3 由于 mRNA 无法从内质体中脱出，导致药物的生物利用率降低。这些挑战真的说明我们无路可寻吗？绝非如此！请继续阅读，了解俄勒冈州立大学的研究人员如何通过开发 LNP 配方来克服这些障碍，并成功将 mRNA递送至肺部。

用于可吸入递送系统的脂质体纳米颗粒工程设计

传统的 LNP 由四种脂质成分组成，包括可离子化脂质体、PEG 脂质体、结构脂质体和胆固醇。每种成分在 LNP 递送 mRNA 的功效中都起着不同的作用。许多递送应用侧重于可离子化脂质体的特性，而可吸入递送则侧重于 PEG 脂质体和甾醇成分。通过雾化吸入给药要求颗粒具有很强的稳定性，以承受给药过程中的强力，还要求达到LNP高效内体逃逸。鉴于此，俄勒冈州立大学的研究人员将注意力转向对PEG 脂质体成分的探究(PEG 脂质体是颗粒稳定性的主要影响因素)，同时研究人员还发现，甾醇成分在内质体逸出方面发挥着重要作用。为此，研究人员研究了几种 LNP 配方，以确定能够使mRNA雾化和内体逃逸至肺上皮的成功配方组合。那么，他们发现了什么呢？

PEG浓度和β-谷甾醇在LNP制剂中的作用

研究人员通过一系列体外和体内实验发现，调节 PEG 浓度和用β-谷甾醇替代胆固醇，可通过雾化成功地将 mRNA递送至肺部。增加 PEG 的浓度可使雾化的 LNP 更加稳定，粒径更小，颗粒能够承受雾化过程中的剪切应力；但是，PEG浓度超过 5.5% 会影响 mRNA 的包裹效率和转染效果。因此，权衡多方因素是研发过程的精妙之处。

曾有研究指出，用β-谷甾醇替代胆固醇可提高 LNP 的内膜逸出，从而使 mRNA 转染效率提高 200%。OSU 团队在此基础上，用β-谷甾醇替代胆固醇，来评估这种方法是否能弥补高浓度 PEG颗粒造成的转染损失。事实上，体外和体内数据显示，含有谷甾醇的 LNP 显示出更高的转染效率，并能承受雾化过程中的剪切应力，从而通过吸入雾化的 LNP 将 mRNA递送至肺部。

可吸入mRNA 疗法的潜力

使用可吸入 mRNA 疗法有望彻底改变呼吸系统疾病的治疗方式。利用这种技术不仅仅治疗肺癌、肺动脉高压和囊性纤维化，通过可吸入 mRNA 疗法，可将功能正常的 CFTR 基因拷贝递送至肺部，从而逆转导致囊性纤维化的基因缺陷。

可吸入 mRNA疗法可通过产生能疏通动脉血管、增加肺部血流量的蛋白质，来治疗肺动脉高压，该疗法可通过促使免疫系统攻击癌细胞的蛋白质，来治疗肺癌。

结论

与其他给药途径相比，可吸入给药 LNP的配方标准是独一无二的。通过本文的研究介绍，让我们了解到， 我们已向着将LNP 技术用于大量新型应用和新型疾病的目标迈近一步。具体来说，可吸入 mRNA 疗法有望彻底改变呼吸系统疾病的治疗方法。令人振奋的是，随着该领域研究的不断深入，可吸入 mRNA疗法将为未来医学发展带来广阔前景。

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1,2,3 https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c05647