专家答疑-Stephen Rumflower博士：为什么医药行业需要更好的辅料

配制用于肠外递送的药物面临着诸多挑战。这些复杂的大分子药物除了对外界因素（如肠外生物制剂的光暴露和热暴露）高度敏感外，在暴露于各种化学物质时也容易降解。因此，对于这类应用，通常需要极纯且功能强劲的辅料来稳定药物，促进药物递送。禾大医药健康提供的超级精制系列辅料，在产品设计中就考虑到这一点。我们提供的化学成分，各种杂质含量极低，能够提高辅料和任何被增溶药物的氧化稳定性。在研讨会上，禾大生命科学专家Stephen Rumflower博士与药物开发和递送部门，共同就用于稳定注射剂型药物分子的关键辅料-聚山梨酯，展开讨论。下面是讨论内容： Stephen，您好，能否介绍一下您的从业背景和与客户合作的经验？

我是禾大公司（Croda Inc）生命科学专家，负责与企业、大学和研究机构建立外部合作关系。此前曾在禾大创新支持和医药团队中担任研究和技术经理，管理一个医药产品团队，负责为医药行业生产新型高纯度辅料，包括从乳化剂和分散剂到溶剂和渗透促进剂，产品用于所有主要给药途径和应用。此外，我们还特别针对辅料纯度对药物递送和性能的影响，积极为此类应用生成伴随性能和应用数据。在这些项目中，我们的团队密切协助创新项目，并为禾大其他业务提供支持。在近来担任的职位上，我积极与大型医药企业开展多个项目合作，涵盖了注射制剂中涉及聚山梨酯的各各方面。客户合作项目重点关注辅料纯度对制剂稳定性的影响等领域，最近，我们将这些辅料的性能与类似材料进行比较。值得注意的是，禾大还可提供许多用于注射制剂的其他材料，比如用于治疗肿瘤药物的材料，并通过参与多项研究，来验证辅料纯度对肿瘤活性药物成分（API）稳定性的重要性。禾大收购Avanti Polar Lipids后，极大拓展了禾大在脂质介导给药领域的产品组合，丰富了行业专业知识，从而重点满足了从小分子到多肽和基因治疗剂等不同特点的API的需求。

禾大以生产聚山梨酯而闻名；聚山梨酯如何用于肠外药物？

聚山梨酯20和80长期保持安全使用记录，并已列入FDA注射用非活性成分数据库（IID）列表中，通常用于浓度为0.001-0.1%的生物治疗性药物中。这些辅料已被业界公认为蛋白质对抗界面应激的重要高效稳定剂，即使在非常低的浓度下也具有很高功效。应激因素主要包括空气/液体界面（尤其是振动）、表面相互作用（与处理设备的内表面和包装瓶），甚至(冻/融等过程中可能遇到的)冰/液体界面，所有这些因素都会导致制剂表面吸附、蛋白质聚集或沉淀。聚山梨酯不仅能显著缓解这些问题，还能够有效稳定治疗性蛋白和防止颗粒聚集。聚山梨酯的表面活性剂特性能够润湿颗粒，防止结块和聚集，从而有效促进冻干制剂溶解。

您能谈谈辅料等级对制剂稳定性的影响吗？

这一点非常重要，特别是考虑到生物API开发成本高且极易降解，以及可能失去生物功效所带来的风险（和财务影响），就更应关注辅料的纯度等级。即使要对标准药典等级产品额外进行微生物测试，我们依然建议使用高纯度衍生辅料，而不使用标准药典等级产品。这是因为，辅料中的杂质会以多种方式影响API和制剂的稳定性。在众多同行评审的科学刊物中都突出强调这类问题。配方设计师应特别注意这些杂质(可导致氧化降解的残余过氧化物和可催化此类反应的金属)的影响。还需关注醛残留问题，因为醛会与氨基酸上的各种反应性基团发生反应，导致药效丧失。最后，在确定沉淀物开始形成方面，游离脂肪酸残留量也可以发挥关键作用，而沉淀物的形成又会导致浑浊，最终造成制剂不达标。行业普遍认为，可以通过结合使用精选的高纯度原料，以及控制温和的加工条件来成功解决辅料杂质问题，并将最终的专有纯化阶段补充到禾大的超级精制工艺中，从而显著降低杂质含量。超级精制辅料赢得了行业多方认可，并广泛应用于生物治疗药物，以及特别重视API稳定性的其他医药领域。

您能否谈谈聚山梨酯成分对制剂稳定性的影响？

据报道，生物治疗性制剂面临的一个问题是--用于产生单克隆抗体的CHO细胞培养物中脂肪酶的残留。在某些情况下，这种残留可能会导致聚山梨酯发生水解降解。聚山梨酯是由其制造性质决定的化学物质的复杂混合物：通过天然糖和脂肪酸的多步骤工艺，然后经过乙氧基化制造而成。对于聚山梨酯20来说，如果水解程度高，有时会释放很多高分子量（>C14）脂肪酸。这些脂肪酸水溶性较差，会形成沉淀，导致制剂浑浊。然而，我们可通过有效方法，最大限度降低这种风险。比如，将残留脂肪酶的值降至最低，选择合适等级和纯度的聚山梨酯（开始就具有较低水平的残留游离脂肪酸）。

尽管聚山梨酯的固有特性很复杂，但通过适当控制生产，谨慎选择质量一致的原材料，是可以制造出具有高度再现性的聚山梨酯。这一点在单个批次的分析证书，以及复杂的色谱和光谱技术中得到验证。超级精制聚山梨酯的制造过程考虑到了这些条件，可确保批次间的一致性，配方设计师也将其做为选择配料供应商时的一项标准。此外，禾大还生产聚山梨酯20和80的定制衍生产品，并对脂肪酸水平分布进行调整，进一步最大限度降低这种风险。这种产品已投入市场。

在处理用于注射药剂的材料方面有哪些推荐做法？

在处理聚山梨酯和注射药剂中的任何高纯度辅料时，最佳做法是：产品包装通常使用氮封容器，以确保高质量并防止成分降解。因此，建议最终用户选择合适的装量，以便能够一次用完所有材料。高纯度、高度差异化的产品可采用多种装量，以适应不同需求。禾大提供装量材料，包括250克小容量瓶装产品。打开包装后，我们强烈建议重新进行氮封，并提供如何有效保存剩余产品的详细说明。这是在特定应用领域处理这些材料时最重要的考虑因素之一。此外，通常应将产品装在金属容器中，防止光暴露，并将其储存在原始容器中，不要将高纯度辅料移至二级容器中，否则可能会影响辅料的质量。